מאת פֶּסַח בֶּנְסוֹן • 24 ביולי 2025
ירושלים, 24 ביולי 2025 (TPS-IL) — מדענים באוניברסיטה העברית בירושלים פיתחו סוג חדש של מולקולה דמוית-תרופה שיכולה לפרק את HuR, חלבון מרכזי המניע סרטן בשד אגרסיבי. החלבון נחשב במשך זמן רב ל"בלתי ניתן לטיפול תרופתי", אך פריצת דרך זו מציעה אסטרטגיה חדשה ומבטיחה למיקודו – ויכולה להוביל לטיפולים טובים יותר בסרטנים קשים לטיפול.
הממצאים מסמנים את ההדגמה המוצלחת הראשונה שניתן לפרק את HuR מתוך תאי סרטן באמצעות תרכובות קטנות וזמינות דרך הפה, הישג שיכול להגדיר מחדש אסטרטגיות טיפוליות לא רק נגד סרטן השד, אלא גם נגד מגוון מחלות בהן חלבוני קושר RNA ממלאים תפקיד.
HuR מסייע לגידולים לשגשג על ידי ייצוב ה-mRNA של אונקוגנים – גנים המקדמים צמיחת תאים בלתי מבוקרת. "חסימת HuR לא הספיקה; היינו צריכים לחסל אותו לחלוטין," אמר ד"ר רפאל בנהמו מבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית. פיתוח תרופות מסורתי נכשל במיקוד HuR בשל המבנה הגמיש שלו והיעדר אתר קשירה ברור, מאפיינים שהקנו לו מקום בין המטרות המאתגרות ביותר באונקולוגיה.
בתגובה, בנהמו וסטודנט לתואר שני, ליאן קסברי, פיתחו מולקולות המבוססות על שתי אסטרטגיות מתקדמות: PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) ודבקים מולקולריים. גישות אלו מנצלות את מנגנון פינוי הפסולת של התא עצמו כדי לפרק חלבונים הגורמים למחלות. עם זאת, עבודתם מציגה קונספט חדש – שמולקולות קטנות, יציבות ובעלות פוטנציאל להינתן דרך הפה יכולות לגרום לפירוק סלקטיבי של HuR, דבר שלא הושג בעבר.
בין המועמדים שסונתזו, תרכובת אחת, MG-HuR2, בלטה. היא לא רק עמדה בכל הקריטריונים העיקריים לדמויות-תרופה, אלא גם הפחיתה את רמות HuR בתאי סרטן השד ב-85%, שיבשה ביעילות אונקוגנים במורד הזרם כמו Bcl2 ו-FOXQ1, ופגעה באופן משמעותי בהתרבות תאי הגידול ובצמיחת כדורי גידול תלת-ממדיים – כל זאת בריכוזים נמוכים במיוחד.
מפתיע עוד יותר היה ההתנהגות הפרמקולוגית הבלתי רגילה של MG-HuR2. הצוות הבחין ב"אפקט וו" דו-שלבי, בו הפעילות ירדה תחילה במינונים מתונים אך התאוששה בריכוזים גבוהים יותר – תופעה שלא נצפתה בעבר בטיפולים המכוונים ל-HuR. באמצעות מידול חישובי, הם גילו שהאפקט נבע מיכולת המולקולה להיקשר בשני אתרי קשירה שונים ל-RNA על HuR, מה שהציע הצצה ראשונה למנגנון פירוק דו-אתרי עבור קבוצת חלבונים זו.
"דפוס הפירוק היה בלתי צפוי," אמר בנהמו. "אבל התברר שזה היה רמז לכך שהמולקולות הללו יכולות ליצור אינטראקציה עם HuR באופן דינמי יותר ממה שחשבנו שאפשרי."
HuR ממלא גם תפקיד מתועד בסרטן הלבלב, המעי הגס, הערמונית, הקיבה, השחלות וצוואר הרחם, כמו גם בגליובלסטומה וסרטן ריאות מסוג תאים לא-קטנים (NSCLC). הוא קשור גם לממאירויות אחרות כמו מלנומה, קרצינומה הפטוצלולרית וקרצינומה של תאי כליה.
המחקר פורסם בכתב העת המדעי JACS Au.