ירושלים, 9 באפריל 2026 (TPS-IL) — שינוי בודד ב-DNA — אות אחת בלבד מבין מיליארדי אותיות — יכול להפוך לחלוטין את ההתפתחות המינית, כך עולה ממחקר חדש של מדענים ישראלים וצרפתים, השופך אור על תפקידם העוצמתי של אזורים בגנום שזכו עד כה להתעלמות.
מדענים מאוניברסיטת בר-אילן, בשיתוף פעולה עם עמיתים ממכון ויצמן למדע בישראל ואוניברסיטת מונפלייה בצרפת, מצאו כי הכנסת בסיס DNA יחיד באזור שאינו מקודד גרמה לעכברות נקבות מבחינה גנטית (XX) להתפתח כזכרים לכל דבר, עם אשכים ואיברי מין זכריים.
המחקר, שפורסם בכתב העת המדעי Nature Communications, מדגיש כיצד שינויים זעירים מחוץ לגנים עצמם יכולים לגרום להשלכות ביולוגיות דרמטיות.
"זהו ממצא יוצא דופן, מכיוון ששינוי זעיר כל כך — אות DNA אחת בלבד מתוך כ-2.8 מיליארד — הספיק לייצר תוצאה התפתחותית דרמטית," אמרה ד"ר ניצן גונן, חוקרת בפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת בר-אילן. "זה מראה שלאזור ה-DNA שאינו מקודד יכולה להיות השפעה עמוקה על התפתחות ומחלות."
המוטציה לא התרחשה בתוך גן, אלא בקטע DNA רגולטורי המכונה Enh13, השולט בפעילותו של Sox9, גן בעל תפקיד קריטי בהתפתחות האשכים. בהתפתחות נקבית טיפוסית, Sox9 נותר לא פעיל, מה שמאפשר היווצרות שחלות. אצל זכרים, לעומת זאת, Sox9 מופעל, ומעורר את היווצרות האשכים.
החוקרים מתארים את Enh13 כסוג של מתג מולקולרי או שדה קרב. בעוברי זכר, גורמים המקדמים התפתחות אשכים נקשרים לאזור זה ומפעילים את Sox9. אצל נקבות, גורמים שונים נקשרים לאותו אתר כדי לדכא את הגן.
באמצעות הכנסת המוטציה בעזרת עריכת גנום CRISPR, החוקרים שיבשו את האיזון הזה. הדיכוי הרגיל של Sox9 בעוברי XX נכשל, מה שאפשר לגן להיות פעיל. כתוצאה מכך, העכברים פיתחו אנטומיה רבייה זכרית למרות שהיו להם שני כרומוזומי X.
הצוות יצר מודלים מרובים של עכברים עם שינויים עדינים באותו אזור רגולטורי, כולל הכנסת אות בודדת ומחיקה של שלוש אותיות. שני סוגי המוטציות הובילו לאותה תוצאה: היפוך מין מלא בעכברי XX. ניסויים נוספים במעבדה הראו כיצד שינויים קטנים אלו הפריעו למנגנונים הרגולטוריים הרגילים השולטים ב-Sox9.
הממצאים מתבססים על עבודה קודמת של אותה קבוצת מחקר, שפורסמה בשנת 2024, והדגימה את התופעה ההפוכה. במחקר זה, מוטציות קטנות שונות ב-Enh13 גרמו לעכברים זכרים מבחינה גנטית (XY) להתפתח כנקבות. יחד, התוצאות מרמזות כי אלמנט רגולטורי זה ממלא תפקיד כפול, הן בהפעלת התפתחות זכרית והן בהבטחת שמירה על מסלולים נקביים כאשר הדבר נדרש.
מעבר להשלכותיו על המדע הבסיסי, התגלית עשויה להיות בעלת רלוונטיות קלינית. הפרעות התפתחות מינית (DSD) משפיעות על כלידה אחת מתוך כ-4,000 לידות ברחבי העולם. מצבים אלו כרוכים בהתפתחות לא טיפוסית של מין כרומוזומלי, גונדי או אנטומי, ובמעל למחצית מהמקרים, הסיבה הגנטית הבסיסית נותרת לא ידועה. הממצאים מעלים את האפשרות לאבחון מדויק יותר של DSD.
הממצאים עשויים לשנות את האופן שבו בדיקות גנטיות מבוצעות באופן רחב יותר. הפרעות התפתחותיות בלתי מוסברות רבות, לא רק DSD, עשויות להיגרם ממוטציות ב-DNA רגולטורי. שילוב אזורים אלו בניתוח גנומי עשוי לסייע בזיהוי הגורמים למצבים שהיו בעבר "תעלומה", ולשפר את הטיפול בחולים וייעוץ גנטי.
בעתיד הרחוק יותר, הבנה טובה יותר של אופן הפעלת וכיבוי גנים כמו Sox9 עשויה בסופו של דבר לסייע לרופאים באבחון צורות מסוימות של אי-פוריות או תפקוד גונדי לקוי, ואף להנחות התערבויות.
"הממצאים שלנו מראים שלא מספיק להסתכל רק על גנים," אמרה אלישבע אברבוק, סטודנטית לדוקטורט שהובילה את המחקר. "מוטציות חשובות הגורמות למחלות עשויות להימצא גם באזורים הלא-מקודדים של הגנום, באזורי DNA השולטים בפעילות גנים ולא מקודדים חלבונים."
החוקרים סבורים כי Enh13 עשוי להיות רק דוגמה אחת מני רבים לאלמנטים רגולטוריים כאלה החבויים בחלקו העצום של ה-DNA שאינו מקודד, המהווה כ-98% מהגנום האנושי. הם פועלים כעת לזיהוי שיטתי של אזורים דומים ולהבנת תפקידם בהתפתחות ובמחלות.
